今天报告的主题是病毒与新药。

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饶子和：中国科学院院士，清华大学教授，结构生物学家

今日陈述的主题是病毒与新药。

生命具有宽广的时刻和空间的标准，从时刻维度上，顷刻一瞬，历经飞秒（fs）标准的原子反应（1fs=10-15s），到人寿百年，横跨数十个数量级。从空间维度上，从原子标准（1=10-10m）到人体均匀一米七，咱们正走在迫临认知标准极限的探究道路上。作为结构生物学研讨者，咱们期望从微观的原子水平到微观的个别标准上，去窥视生命的奥妙，也必将伴随着许多荆棘和应战。

不论勘探分子，细胞和个别结构，都需求很先进的手法和技能。生物学跟物理学、化学、计算机、工程技能等交叉学科的紧密配合打破了现有的瓶颈，迎来了结构生物学长足的开展，答复了许多困扰已久的科学问题。

试验的数据，曩昔对它进行计算机模仿，现在又有人工智能或许叫大数据系统，期望有一天能做到用于电子虚拟人体，这是整个结构生物学的大方向。

结构生物学的大方向：完成电子虚拟人体

我带领的课题组做标准比较小的东西，包括病毒病原体、新发再发流行症病原体的研讨。咱们研讨组首要在这个范畴里边进行研讨，咱们团队很年青，2023年研讨组效果呈现井喷，包括 2篇Science，和许文清教授协作1篇Nature，以及19年刚刚在线宣布的Cell文章。这些作业积累了很长时刻，恰巧到上一年宣布了，这些效果都是归于这批年青人的。

病毒有三个科学问题。

第一个科学问题是病毒为代表的病原体，怎样能够跟宿主细胞的受体辨认并相互效果，然后侵略宿主细胞。

第二个科学问题是转录与仿制。病毒进入宿主细胞，将其基因组开释到宿主细胞里边，病毒基因组怎样跟宿主基因组整合，然后进行转录仿制。这个作业咱们是从非典作业开端，以冠状病毒为研讨系统，做了深化的研讨。

第三个问题是病毒在宿主细胞里边进行转录仿制之后，怎样安装起来构成一个病毒颗粒，然后怎样开释出去的？

有关病毒的三个科学问题

我今日给咱们讲第三个问题，病毒转录仿制今后怎样安装的？

以疱疹病毒为例，曩昔十几年咱们试验室解析了二三十个完好病毒的原子水平结构，不但有病毒的结构，还有病毒和受体复合物的结构，病毒和抗体的复合物的结构。这些结构让咱们从原子水平上对病毒的效果机制有必定的了解，为进一步研讨它的效果机制和药物的开发供给了坚实的结构根底。

那么，疱疹病毒的衣壳是什么样的结构？它的Architecture（结构）是什么样的？

咱们知道疱疹病毒、水痘、口腔疱疹、带状疱疹，这些都是跟人们日子密切相关的、令人烦恼的病毒。病毒有两种状况，一种叫裂解期，还有一种叫埋伏期。病毒侵入人体今后，这两种状况都有，免疫系统调理出问题的时分，嘴上或许身体其他部位长出疱疹，这个时分就是活泼期。状况好它就消下去了，这就是埋伏期。正因为它会埋伏，所以很难彻底治愈，往往人们得了一次疱疹病毒今后，它就或许跟你一辈子。在国际上许多许多研讨组，都在研讨林林总总的疱疹病毒，疱疹病毒研讨部队十分之大，可是到现在还没有彻底治愈疱疹的药。

疱疹病毒从结构水平上来讲比较特别，它特别大，直径超越200纳米。结构有四层。如下图。

疱疹病毒结构

外面一层是带有糖蛋白的囊膜。

第二层是蛋白层，叫Tegument，它有Outer Tegument（外部的），还有Inner Tegument（内部的），里边适当杂乱。

第三层，绿色彩是比较均一的正二十面体，有一个通道，这个通道叫Portal，是基因组进出的当地，原则上来讲，疱疹病毒不是一个严厉的正二十面体，而是一个带有瓶口的正二十面体。

第四层是双链的DNA基因组。

曩昔的6年，因为冷冻电镜技能的打破，人们能够从原子水平上解析许多曾经无法处理的杂乱结构，咱们看到这一系列的结构，一直到Dengue Virus（登革热病毒）这么大的结构都在原子水平上得到解析。但像疱疹病毒这么大的病毒，因为电镜技能的限制，还没有办法做到，咱们研讨组在计算办法的改善，总算解析了第一个这么大标准的疱疹病毒原子分辨率结构，这个作业上一年4月份宣布在Science上。

培育疱疹病毒，别离纯化出来后发现有三种形状的颗粒，一种颗粒叫A颗粒，是空的，里边没有基因组，B颗粒也是空的，也没有基因组，可是有一点支架蛋白在里边。C颗粒是真实具有感染才能的，带有完好基因组的颗粒。从标准上看，A、B、C三种颗粒简直相同，不同就在于里边有没有基因组，C颗粒在表面上还多了一种重要的复合物。

咱们经过冷冻电镜解析了A，B，C三种颗粒的结构，经过结构的比对和剖析，A和B颗粒衣壳层结构类似，C颗粒包括有序摆放的基因组，除此以外C颗粒的五次轴邻近结合了CVSC复合物。B颗粒，有一个特别的通道叫Portal，里边没有基因组，通道像瓶子相同，里边是空的，没有被关闭上；C颗粒充溢基因组，portal被UL25关闭。咱们解析了B型颗粒结构，是正二十面体的结构，由4000多个蛋白质亚基组成的大球，C颗粒多一个60个Copy的CVSC复合物。如下图。

C颗粒结构

这个4000多个蛋白质亚基组成的球，它们是怎样高效有序地安装的？

首要靠VP5蛋白。VP5蛋白有1000多个氨基酸残基，首要经过下部的结构构象的改变相互效果拼装成安稳的核衣壳结构，其组成核衣壳结构首要靠两个手（结构域），这个赤色符号的结构域叫N-lasso，绿色符号的结构域叫dimerization domain（二聚体化功能域）。这两只手为了把蛋白装成核衣壳，底部结构域发生了明显的改变以习惯部分的拼装微环境的差异，进而拼装成一个近似二十面体结构，而上部的结构域简直没有改变。

VP5蛋白

下面这个结构有点像故宫谯楼的修建，叫大木构架斗拱结构。

实际上是球的底部，它是由这些结构组成的。这是一个五聚体，六聚体，这是一个C型的六聚体，它们之间是怎样结构的？首要看一下五聚体之间怎样结构的，再看六聚体怎样结构的，再看五聚体和六聚体之间怎样结构的，再看六聚体和六聚体之间的结构是怎样样的。然后再剖析一下三个六聚体之间是怎样构建的。

大木构架斗拱结构

看VP5底部两个手怎样抓的，再看看其它的细部，这个是五聚体之间的结构，侧过来看折叠像船子相同都排起来，然后是六聚体之间的结构，这就是为什么说它是architecture（修建），它确确实实像4000个单元的房子相同。

五聚体和六聚体之间的两个平行的螺旋，整个排下来，再侧过来看，这种结构是十分精密的，六聚体和六聚体之间的结构，除了这个还有一堆helix cluster （螺旋簇），还有对称的折叠，再看三个六聚体之间是怎样结合的，实际上中心的洞里边还能够放一个三聚体在里边。

球底部蛋白亚基拼装

再回到瓶口，要看病毒口的结构很难，它只占整个病毒球小于1%的面积，要解出它的原子水平的结构十分有应战性。因为它没有对称性，应战性就十分大。不论怎样样，咱们用了Asymmetric Reconstructions的办法解析了这个结构。这个办法是怎样做的？这归于很细节的作业了，这儿就不打开讲解了。依据解析出来的结构作为药物靶点，能够来规划抗病毒的药物，因为数据还未宣布，就先不说解析进程了。

这项作业是咱们一批年青的学生做出的，王祥喜博士是领头的，袁帅解析了B颗粒，王佳灵解析C颗粒。杨云翔和杨盼解析了末端酶，王男解析了Portal，这些都是博士学生。谢谢！

饶子和院士的博士生们

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